最近熱播的《長安十二時辰》把人們帶到了昔日繁華的大唐,劇中人物通過遠距離密碼通信設備——望樓,便能實現信息傳輸,從而知曉整個長安的動靜。
其實,我們的細胞上也具有像“望樓”一般的通信系統,稱為纖毛。它高高的突起于細胞表面,是一類高度保守的細胞器。沒聽說過細胞長毛?其實科學家們也是在二十世紀后期才逐漸重新認識它們。
“望樓”和結合了八卦唐韻的密碼破解攻略(圖片來源:北斗北工作室)
“纖毛”和“鞭毛”,傻傻分不清楚
如果你對中學時期的生物知識還有印象,那你應該還記得教科書里草履蟲的細胞周圍就長滿了纖毛。它們在水中一收一放地擺動著,可以像船槳一樣幫助細胞前進和后退。
草履蟲不斷擺動的纖毛(圖片來源:YouTube)
纖毛的發現最早可以追溯到四百多年前的十七世紀時期。那時候荷蘭有個博物學家叫列文虎克(Leeuwenhoek),他喜歡用自制的顯微鏡觀察各種微小的生物,并第一次描述了一種有“快速移動的腳”的小蟲——鞭毛蟲。這些“腳”就是鞭毛[1]。
鞭毛和纖毛有著相似的結構,可謂是師出同門。鞭毛往往指細胞表面一根或兩根較長的突起,是細胞運動的重要結構;而纖毛常以較短且較密集的突起出現,通過擺動感受周圍液體環境。有時我們并不特意區分它們,鞭毛也可稱作動纖毛。
比如,單細胞植物衣藻上的兩條鞭毛就是動纖毛,像極了美猴王頭上的“鳳翅紫金冠”。衣藻在1945年由美國植物學家吉爾伯托(Gilbert M. Smith)引入實驗室,從此便在纖毛研究領域大顯本領。很多纖毛相關蛋白都是在衣藻中第一次被發現,并在高等生物中得到進一步證實。
可動可靜的纖毛
纖毛的擺動依賴于水環境,隨著進化的歷程,生物逐漸離開海洋并在陸地上生活。所以,很長一段時間以來,人們認為纖毛屬于一種退化的細胞器。我們人體內的細胞不會像草履蟲這些微生物一樣,周圍長一圈纖毛或者拖兩根長長的尾巴。高等動物中一度被認為只有精子和部分組織中有鞭毛/纖毛結構,它們都與擺動相關。比如呼吸道上皮細胞的纖毛,它們不斷擺動,把粘附了灰塵和病菌的粘液送到鼻咽部排出。
1898年,瑞士科學家齊默爾曼(Zimmerman)第一次在哺乳動物腎細胞中觀察到了纖毛[2]。大多數腎細胞上只有一根纖毛,它們的長度短于鞭毛,不會自我擺動,只會隨著液體流動而偏轉方向。到了十九世紀末期,隨著細胞生物學和顯微鏡技術的發展,人們逐漸發現很多真核細胞表面都有纖毛,如胰臟細胞、肝細胞、脂肪細胞、神經細胞等等,纖毛不再是細胞運動的專利。這打破了人們長久以來對纖毛的常規認識,連細胞的經典結構模型都受到了挑戰!
很多細胞上都長了纖毛:標記綠色熒光的是細胞纖毛,藍色熒光的是細胞核。
(圖片來源:www.genengnews.com)
1968年,美國科學家索羅金(Sorokin)通過電子顯微鏡發現這類纖毛的微管骨架與動纖毛不同,為了加以區分,它們被命名為“初級纖毛”(primary cilia),或者叫靜纖毛[3]。
這根纖毛不會擺動,也不會幫助細胞運動,卻是細胞上的“望樓”天線系統。
纖毛短,鞭毛長。不停擺動是鞭毛,可動可靜是纖毛。(圖片來源:網絡)
細胞的“通訊天線”
如果把細胞比作一座長安城,那么纖毛就是城中的一座“望樓”。望樓里有精心挑選的武侯,掌握一套繁復有序的密碼通信系統。纖毛里也有傳訊的“武侯”。這些“武侯”分為兩類,一類負責維持纖毛結構,一類負責信號傳遞。“武侯”失職將使整個細胞城陷入混亂與危險。
負責維持纖毛結構的“武侯”被稱作纖毛內轉運蛋白(IFT),它們在纖毛里來來回回地搬運物質,保證“望樓”的正常運營。這類蛋白發生突變會直接影響纖毛的形成,好比八丈高的望樓變成了一丈,視野受限,收到的信號也不一樣了。2000年的時候,科學家發現,如果突變小鼠的一個IFT基因,不僅纖毛生成受到影響,突變小鼠還會因為嚴重的多囊腎綜合癥導致出生致死[4]。這也是第一次纖毛的功能真正受到研究者們的重視,而距離初級纖毛的命名已有半個世紀之久。
負責信號傳遞的“武侯”有很多。它們有的向細胞內的重要決策機構“靖安司”——細胞核——發送信息。這些“武侯”是纖毛上的受體蛋白,它們是細胞接收信號的起點。比如,Sonic Hedgehog是與癌癥發生密切相關的一個細胞信號通路,它的受體蛋白PTCH1位于纖毛上,當PTCH1離開纖毛時,會傳遞信號至細胞核,激活核內的部分癌基因轉錄,加速細胞分裂增殖。
纖毛還充當著細胞“信號增強接收器 ”的角色。初級纖毛突出于細胞表面,纖毛膜又有豐富的脂筏,上面分布了大量受體和離子通道。纖毛的體積很小,這方便了它迅速改變受體分布和下游分子濃度,可以將外界信號更快速地傳遞至細胞內部。在神經系統中,聽覺、視覺、嗅覺分別通過纖毛傳遞聲波、光線、氣味等信號。
比如視網膜色素變性蛋白和視網膜色素變性G蛋白調控因子都位于光感受器中特異化的纖毛上。纖毛的缺陷會導致光感受器細胞外段的視色素蛋白不能得到及時補充,使視力下降乃至失明。內臟細胞通過纖毛感受周圍激素和離子濃度變化,進而改變細胞分裂增殖和代謝穩態。內臟細胞的纖毛發生缺陷的典型例子就是多囊腎,這也是研究最多的纖毛疾病之一。多囊腎的患者腎細胞分裂增加,常隨著年齡增大而出現更多的囊腫,并會伴有腎區疼痛和血尿等,極大地影響了生活質量。
有的“武侯”負責向遠處細胞的“望樓”傳遞信號。這部分“武侯”包括纖毛分泌的小分子或蛋白,它們會隨著體液在身體內流動,告訴其他細胞響應環境變化。這時候纖毛又變成了細胞的“信號發射器”。纖毛會向外分泌囊泡(外泌體),這些囊泡包裹著各種小分子,充當著細胞信使的職責。比如線蟲神經細胞上的纖毛可以分泌小囊泡進行個體間的信息交流。哺乳動物細胞上的纖毛也可以通過分泌小泡進行物質交流和信息傳遞[5]。
纖毛內轉運蛋白在不斷運動(圖片來源:Cold Spring Harbor perspectives in biology)
細胞上的纖毛并不是一直存在,它會隨著細胞分裂期消失,在細胞分裂間期時又重新生成。胚胎發育是細胞分裂分化最旺盛的時候,其中一些關鍵細胞上的動纖毛在器官形成前集體向左傾斜并帶動周圍液體流動,而附近細胞上的靜纖毛感受到液體流動方向后通過復雜的信號傳遞使胚胎發生不對稱分裂,這樣我們的心臟才能長在左邊。發育時期纖毛發生缺陷將導致嚴重的內臟轉位等疾病。另外,腫瘤細胞往往處于高度分裂的狀態,腫瘤患者的組織中會常常出現纖毛缺失現象,這使得腫瘤細胞的極性發生改變,從形態上就能與正常細胞相區分。
細胞信號通路(圖片來源:CST)
結語
纖毛的信號傳遞系統十分龐大,它與細胞內的各種信號通路共同組成了龐大的細胞“輿圖”。《長安十二時辰》中至關重要的長安輿圖,記錄著長安城一百零八坊的大小商戶府邸和暗渠走向,是破案的關鍵。而細胞輿圖仍在不斷填充中,細胞的“大案牘術”也需要更多科學家的共同分析完成。
參考文獻
1. Dobell, C., Antony van Leeuwenhoek and his "Little Animals". New York, 1932: p. pp. 164–165.
2. Zimmermann, K.W., Beitrage zur Kenntniss einiger Drusen und Epithelien. Archiv fur Mikroskopische Anatomie, 1898. 52: p. 552-706.
3.Sorokin, S.P., Reconstructions of centriole formation and ciliogenesis in mammalian lungs. 1968(0021-9533 (Print)).
4.Pazour, G.J., et al., Chlamydomonas IFT88 and its mouse homologue, polycystic kidney disease gene tg737, are required for assembly of cilia and flagella. 2000(0021-9525 (Print)).
5. Wang, J. and M.M. Barr, Cell-cell communication via ciliary extracellular vesicles: clues from model systems. Essays Biochem, 2018. 62(2): p. 205-213.