9月10日，國際學術期刊Nature在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）韓碩研究員團隊的最新研究成果，題為：“Amplifying antigen-induced cellular responses with proximity labelling”。 該研究報道了一種全新的腫瘤免疫治療策略，核心在于通過鄰近標記技術在靶細胞表面原位、高密度地構建人工抗原簇。該研究使用一種紅光或超聲波響應激活的工程化納米酶（PCN），能夠在腫瘤細胞表面催化含有人工抗原FITC的探針與鄰近蛋白質共價反應，實現對靶抗原的擴增（PATCH），從而創造性地解決了免疫治療中抗原密度不足和特異性差的瓶頸問題。

腫瘤免疫治療，特別是那些旨在利用T細胞來識別和清除癌細胞的療法，已成為癌癥治療領域的一大突破。然而，其廣泛應用仍面臨兩大瓶頸：許多腫瘤相關抗原在癌細胞表面的表達密度不足，難以有效激活T細胞；同時，這些抗原也常常在正常組織中有低水平表達，導致治療的特異性差，可能引發脫靶的毒副作用。因此，開發能夠增強抗原信號、并精準靶向腫瘤細胞的新策略至關重要。

圍繞這一核心難題，研究團隊從化學生物學的角度出發，創新性地思考：能否將一種用于“檢測”蛋白質空間關系的“鄰近標記技術”轉化為一種“功能調控工具”，直接在腫瘤細胞表面對靶向信號進行“擴增”，從而“標記”出需要被免疫系統攻擊的細胞。

在該研究中，研究人員首次將鄰近標記技術應用于免疫功能調控，開發了一種全新的細胞表面蛋白工程化策略（Proximity Amplification and Tagging of Cytotoxic Haptens, PATCH）。該策略的核心是一種可通過紅光或超聲響應激活的工程化納米酶（PCN）。研究人員首先將這種納米酶靶向遞送至腫瘤細胞表面，隨后通過外部的紅光或超聲進行精準、無創的局部激活。被激活的納米酶會催化含有人工抗原（FITC）的探針分子，使其與納米酶周圍數納米范圍內的細胞表面蛋白發生快速、大量的共價連接。這一過程如同在靶細胞表面“種下”了高密度的人工抗原簇。

這種原位構建的高密度抗原簇成為免疫細胞的“超級信標”。通過一種可同時結合FITC和T細胞表面CD3分子的雙特異性T細胞銜接器（BiTE），這些抗原簇能夠高效地招募并聚集T細胞受體（TCR），從而強力激活T細胞，極大地增強了其對腫瘤細胞的識別和殺傷效力。

該策略在多種實體瘤動物模型和臨床來源的腫瘤樣本中均取得了突破性的治療效果。研究顯示，PATCH療法不僅能夠完全清除經過治療的腫瘤，更重要的是，其高效的腫瘤殺傷過程會釋放大量腫瘤抗原，進一步激發機體產生針對遠端未治療腫瘤的系統性免疫反應（即“遠端效應”），并形成長效的免疫記憶，從而有效防止腫瘤復發。

該研究首次將鄰近標記反應從一種分子互作的“檢測工具”拓展為一種強大的“功能調控工具”。其核心優勢在于通過催化擴增反應解決了天然抗原密度不足的問題，并通過物理手段（光或超聲）的精準控制保證了治療的高度特異性，極大地拓寬了腫瘤免疫治療的靶點選擇范圍。這項工作為開發精準、高效、低毒的下一代免疫療法提供了全新的思路和平臺。

分子細胞卓越中心韓碩研究員和復旦大學附屬中山醫院高強教授為該論文共同通訊作者。分子細胞卓越中心博士后李爍鈞、上海交通大學博士生門盈輝、分子細胞卓越中心博士生王子涵、復旦大學醫學院博士生吳英成為該論文共同第一作者。該工作得到分子細胞卓越中心的許琛琦研究員、王廣川研究員、中國科學院上海藥物研究所周虎研究員、復旦大學附屬中山醫院樊嘉教授、分子細胞卓越中心實驗動物技術平臺和細胞分析技術平臺、中國科學院分子植物科學卓越創新中心質譜平臺、華中農業大學等大力支持。該工作獲國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科研專項、國家自然科學基金、上海市科技重大專項、以及國家科技重大專項、中國博士后科學基金資助。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09518-6

基于鄰近標記的抗原擴增技術（PATCH）示意圖